1913年9月21日（農歷癸丑年八月二十一日），程千帆出生于長沙清福巷一個書香世家，其曾祖、伯祖、叔祖、父親俱以詩傳家，其外祖以書名世。三歲時，母親過世，童年在外祖家度過。幼承庭訓，十二三歲即通聲律，曾寫詩呈請叔祖和外祖批改，其叔祖的批語有“詩筆清麗，自由天授”之語，外祖的批語是“有芊眠之思，可與學詩”。
1923年，因軍閥混戰，舉家遷居湖北武昌。程千帆入堂伯父程君碩先生所開私塾“有恒齋” 學習，通讀了《論語》、《孟子》、《詩經》、《左傳》、《古文辭類纂》、《經史百家雜鈔》、《資治通鑒》等傳統經典，造就了他扎實的文言基礎。
1928年秋，從漢口到南京，考入金陵大學附屬中學初中三年級學習，畢業后于1932年8月升入金陵大學中國文學系。其時，中央大學（1949年易名南京大學）和金陵大學（1952年并入南京大學）教授互有兼課，故得以受業于胡翔冬、胡小石、黃季剛、吳矍安、劉國鈞、劉繼宣、汪辟疆、商承祚諸師。大學三年級時，結識國學研究班二年級研究生沈祖棻。1936年金大畢業，回金大附中任教一年。1937年抗戰爆發，避難至安徽屯溪，在安徽中學任教。自此與沈祖棻在戰亂中結縭逆旅，輾轉于長沙、武漢、重慶、康定等地。1940年2月至1941年7月在四川樂山中央技藝�？茖W校任國文教師。1941年8月至1942年7月任樂山武漢大學中文系講師。1942年8月至1943年7月任成都金陵大學中文系副教授。1943年8月至1944年7月任成都四川大學中文系副教授兼金陵大學副教授。
1945年抗戰勝利后，執教于武漢大學中文系，此后在珞珈山度過了32年，曾任副教授、教授、系主任等職。文革時，在校被冠以“右派元帥”受到迫害。
1978年8月重返金陵園，受聘為南京大學中文系教授。1977年沈祖棻去世后，1979年與陶蕓結婚。曾任第五、第六屆江蘇省政協委員、九三學社江蘇省委員會委員、國家古籍整理出版規劃小組顧問、江蘇省文史館館長、南京市文聯主席、中國唐代文學學會會長、中國旅游文學研究會會長、《中華大典》編纂委員會副主任委員等職。2000年6月3日10時45分在南京因病逝世，享年八十八歲。
程千帆先生是一位以學術為第一生命的學者，他在校讎學、歷史學、古代文學、古代文學批評等方面都取得了卓著成就。在1958年被迫中斷學術研究二十年后，他又重新開始教學和研究工作，短短的十多年中，出版了十多部重要的學術著作，其中如《校讎廣義》、《史通箋記》、《文論十箋》、《程氏漢語文學通史》、《兩宋文學史》、《唐代進士行卷與文學》、《閑堂文藪》、《古詩考索》、《被開拓的詩世界》、《古詩精選》、《讀宋詩隨筆》等，都以精深的學術造詣受到國內外學術界的重視。程先生也是一位杰出的詩人，存世作品有《閑堂詩文合鈔》和《新詩少作》兩種，其中尤以五七言詩的成果最為杰出。
程千帆先生是一位誨人不倦的教育家，他終生都以教師為業，以培育人才為自己的首要職責。尤其是他晚年在南京大學任教的十多年中，盡管有許多著作要撰寫和整理，但仍然把大量的時間和精力用在培養研究生上面。在他的精心指導下，南京大學中文系古代文學專業的研究生教育取得了豐碩的成果，一批獲得博士、碩士學位的年輕人成長為學術界的后起之秀，有的已經在學術上嶄露頭角�？梢哉f，南京大學的古代文學專業，所以能成為該專業的兩個全國重點學科之一，程千帆先生作出了重大貢獻。即使在退休以后，程先生仍然關心南大中文系的學科建設，仍然念念不忘如何保持南大中國古代文學學科點的領先地位并使之更上一層樓。程千帆先生還十分關心整個南京大學的工作，尤其是文科學科建設和研究生、本科生教學工作，向學校提出了許多有益的建議。程先生為祖國的學術事業和教育事業真正做到了鞠躬盡瘁，死而后已，他將永遠受到學術界和南京大學廣大師生的懷念。